攻克难关 | 多靶点T细胞免疫治疗（ACTL）攻克肿瘤异质性治疗难题

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一、什么是肿瘤异质性？
如果将恶性肿瘤比作一片森林，那么其中的"树木"（肿瘤细胞）必然参差不齐，形态各异。同一种肿瘤细胞的基因、性质突变、生长能力，甚至对治疗的敏感性存在千差万别。这种现象被称为肿瘤异质性（Tumor Cell Heterogeneity），即同一肿瘤病灶内部，或同一患者不同部位的病灶或不同个体的相同类型肿瘤中，肿瘤细胞在基因、表型、生物学行为、微环境以及对药物的抵抗力等方面存在显著差异。
以如下二名癌症患者的肿瘤组织的免疫组化检测结果为例，可对肿瘤的异质性理解更加深刻，也对肿瘤细胞的异质性对治疗造成的严重障碍有深刻的认识。

图A：一例胃中分化腺癌的免疫组化检测报告 图B：一例肺淋巴上皮样癌的免疫组化检测报告

癌胚抗原(CEA)是在腺癌中最常见的肿瘤相关抗原(TAA)。在这二例患者的癌组织中分别有40%和10%癌细胞存在CEA。如果临床应用某种针对CEA治疗的药物，最理想的疗效也只能消灭40%和10%的癌细胞。再如，针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)的药物治疗，对于这二名患者，如果达到最理想的疗效，仍然有40%和10%的癌细胞不受影响，继续存活。

二、异质性从何而来？
肿瘤的"多样性"主要源于两大演化机制：克隆进化模型（Clonal Evolution Model）和癌症干细胞模型（Cancer Stem Cell Model, CSCs）。
克隆进化：肿瘤来源于一个突变细胞，随着时间推移，不同的亚克隆不断演化，形成多种不同特性的细胞群体。如同生物进化，肿瘤细胞会积累基因突变。治疗压力就像"自然选择"，促使耐药细胞存活壮大。

癌症干细胞：肿瘤中存在一小部分癌症干细胞（CSCs），这些细胞具备自我更新能力和分化潜力。导致肿瘤异质性，并且对治疗具有高度耐受性，促进复发和转移。它们像"种子"般能自我更新、分化，且对治疗有极强抵抗力。

此外，肿瘤微环境（如缺氧、炎症）会加速细胞变异。

三、为何成为治疗难题？
1.耐药性陷阱
众所周知，耐药性是现在肿瘤治疗的最大障碍。肿瘤的异质性是产生耐药性的罪魁祸首。例如：
1-1．传统的化疗药物主要是根据肿瘤细胞的生长特性而设计的，但随着对肿瘤异质性认识的不断深入，发现即使是同一病灶内部，肿瘤细胞的生长特性并非一致，而且恶性程度较高的肿瘤细胞不断产生抵抗化疗药物的蛋白。
1-2. 主要根据肿瘤细胞的基因突变而设计的小分子靶向药物可取得较好的疗效，尤其是早期用药阶段。但并非所有肿瘤细胞都存在某种基因突变，而且用药过程中，肿瘤细胞大概率出现新的突变。如非小细胞肺腺癌的T790M突变。
1-3. 临床治疗较为有效的单克隆抗体药物。仅针对肿瘤细胞的某种抗原。即使是现在最新的双抗体药物，也仅仅针对二种抗原。但即使同一肿瘤病灶内，并非所有肿瘤细胞都存在这些抗原，
显而易见，肿瘤异质性导致现在大多数治疗只能解决部分问题，也就是可能消灭部分或大部分肿瘤细胞。临床上通常表现是初期治疗的疗效明显，但随着时间推移，疗效变差，直至无效。更为糟糕的是，残存的癌细胞并不“老实”，往往变得更加“凶残”，表现出生长更快，转移迅速的特点，力图恢复肿瘤存活的微环境。
已有研究证据提示放疗难以杀灭同一肿瘤病灶内的肿瘤细胞。由于肿瘤的异质性导致相当数量的肿瘤细胞对放疗不敏感，这些残存的肿瘤细胞也可能变得非常“凶残”。
2.复发转移隐患
手术或放疗后，残留的肿瘤细胞或肿瘤干细胞会很快“赋能”，迅速生长。某些肿瘤细胞还能顺利获得"变身"，转移能力增强，侵犯身体的其它部位。
3.个体化治疗困境
同一癌种在不同患者间肿瘤细胞的特征可能完全不同。传统"一刀切"的治疗难以覆盖所有细胞亚群。

四、多靶点靶向性T细胞免疫治疗（ACTL）的优势
对于上述二名癌症患者的免疫组化检测结果，需要注意的是虽然一些肿瘤细胞没有某种肿瘤相关抗原(TAA)或标志物，根据现在的而研究结果，很可能这些肿瘤细胞存在另一种TAA或标志物。这就提示为解决肿瘤异质性难题，肿瘤药物的开展方向不但要求精准，而且针对多个TAA或标志物(靶点)。双抗体药物的研发就是顺应了这种开展方向。
多靶点靶向性T细胞免疫治疗(ACTL)的应用对于解决肿瘤异质性的治疗难题开辟了一种全新的治疗模式。随着ACTL治疗技术的不断开展，到现在为止，已经可以针对肿瘤细胞的40余个靶点召开治疗。可以根据不同患者的检测结果，同时进行针对肿瘤细胞的多个TAA或标志物(靶点)的ACTL治疗，而且同时破坏肿瘤组织的新生血管，最大限度地消灭各种异质性的肿瘤细胞，提高肿瘤治疗的疗效。现在正在上海瑞金医院召开的针对胃癌的ACTL治疗的临床研究就是针对至少胃癌的三个靶点。
多项ACTL治疗的临床研究的结果表明ACTL在解决肿瘤的异质性方面是一种有效的治疗武器。
一项评估ACTL治疗延长或阻断非小细胞肺腺癌对小分子靶向药物的耐药性的研究结果表明，ACTL治疗明显延长或阻断了耐药性的产生。

一项针对内分泌治疗失效的晚期转移性前列腺癌患者的临床研究结果表明ACTL治疗可以取得明显的疗效。

一项针对结直肠癌患者逆转耐药性的临床试验研究。既往贝伐珠单抗+化疗方案治疗失效，但对ACTL治疗有反应的54例患者，停止ACTL治疗后，随机分为试验组和对照组。试验组：再次进行贝伐珠单抗+ 化疗方案。对照组不进行抗肿瘤治疗。定期观察影像学和血清肿瘤标志物的变化。试验组停止治疗后进行评估。结果显示试验组的疗效明显优于对照组（p<0.05）。提示经过ACTL治疗，可能重新恢复了患者对贝伐珠单抗和/或化疗的反应，患者再次获益。

多年的临床实践结果表明，ACTL治疗在战胜肿瘤异质性方面较针对单一靶点的治疗具有明显的优势，但仍然存在对一些肿瘤病例治疗无效。为此，凯发k8国际进一步优化了ACTL技术，针对存在明显异质性的肿瘤患者采用ACTL轮替治疗技术，并引进AI技术，对发挥多靶点杀伤肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的能力进行科研地预测。
此外，不断更新ACTL治疗技术追求的目标之一就是如何有效调动患者的免疫功能使肿瘤病灶内尚不能消灭的肿瘤细胞保持“安静”状态，抑制其无限制地生长和转移，以达到现在倡导的提高患者生活质量，延长患者生命为基本出发点的带瘤生存的肿瘤治疗的新思路。

关键词： 多靶点异质性

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